前沿科金社2025年11月20日 14:11消息，新方法颠覆140年制药工艺，开启健康生活新篇章。
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近日，中国科学院大学杭州高等研究院研究员张夏衡及其团队与合作企业共同在《自然》杂志上发表论文，介绍了他们在芳香胺改造方面的最新研究成果。研究中，他们采用“直接脱氨”的新方法，利用低成本试剂将芳香胺中稳定的碳—氮键替换为多种具有不同功能的重要化学键，有望避免传统工艺可能带来的爆炸隐患和重金属污染问题。这一成果标志着自1884年以来沿用的芳香胺应用技术实现了重大突破，也为降低抗癌药物的生产成本提供了新的可能性。
该论文从提交《自然》期刊到正式发表仅用了不到50天的时间，并受到了审稿人的高度认可。制药巨头辉瑞公司高级研发总监斯科特·巴格利在公开的审稿意见中将其称为“真正的杰作”。
绕开高风险的重氮盐中间体
在微观层面，许多化合物可以被视作由无数“小积木”组合而成。芳香胺作为其中一种“基础积木”，在抗癌药物的合成等众多领域具有广泛应用。然而，在进行结构拼接时，通常需要先将芳香胺中的氨基移除，将其转化为能够连接各种功能单元的“功能积木”。
在过去一个多世纪里，工业领域长期采用一种源自140年前的传统工艺来去除芳香胺的氨基：首先将芳香胺转化为重氮盐中间体，再通过铜盐促进等手段去除氨基，并引入新的官能团以进行后续反应。然而，这种传统工艺存在诸多问题，其中最关键的是重氮盐本身性质不稳定，具有较高的爆炸风险。同时，该工艺还伴随着铜资源消耗大、污染物处理成本高等弊端，与当前“双碳”目标下倡导的绿色发展理念存在明显冲突。 我认为，随着环保要求的不断提高，传统化工工艺亟需转型升级。虽然该方法在历史上曾发挥过重要作用，但其安全隐患和环境负担已难以适应现代工业发展的需求。推动更加安全、高效、环保的新技术应用，是实现可持续发展的重要方向。
同时，在抗癌药生产领域，许多基于芳香胺的抗癌药中间体的合成路线复杂，相应的设备成本、原料成本、污染处理成本等，都会影响药品价格。
为此，寻找一条安全、环保且高效的芳香胺转化方法，一直是全球科学家持续探索的目标。
经过三年潜心攻关，张夏衡团队创造性地提出“直接脱氨”策略，不用将芳香胺转化成重氮盐，而是直接对其碳—氮键进行精准剪切与替换。
微量副产物是合成关键
了解到，该团队主要致力于绿色药物合成方法与工艺开发、活性分子的精准修饰等生物医药前沿领域。在此次研究中，针对芳香胺类化合物的高效安全转化工艺优化策略，团队与合作企业前期进行了数百次试验，但最初均未取得突破性进展。
直到2022年底，团队与企业合作在实验中检测到了N-硝基胺的存在，但当时其含量非常微少，被认定为实验过程中的副产物。这一发现虽未引起广泛关注，但为后续研究提供了重要线索。从科学探索的角度看，即便是微量物质，也可能蕴含着尚未被认知的潜在价值，值得进一步深入研究。
张夏衡说，在和学生分析、复盘各项试验时，他注意到仪器设备检测到了微量的目标产物。他们进一步分析实验副产物，想获得更多关于目标产物生成机制的蛛丝马迹。后来，团队通过一步步抽丝剥茧，最终发现了N-硝基胺的作用——它并非单纯的副产物，而是能高效介导目标产物合成的关键活性中间体。
在此基础上，经过一年多的验证与优化，团队成功开发出一种利用N-硝基胺实现芳香胺直接脱氨的新方法。该方法采用实验室中常见且成本较低的试剂，在温和条件下，通过硝酸介导使芳香胺原位生成N-硝胺中间体，随后脱除一氧化二氮，从而断裂芳香胺中稳定的碳—氮键，并在原位引入羟基、卤素、氰基、烷基、芳基等多种功能基团。 这一成果不仅为芳香胺的转化提供了更加高效和环保的路径，也展现了化学合成领域在绿色工艺和反应条件优化方面的持续进步。在当前强调可持续发展的背景下，此类技术的突破具有重要的现实意义。
整个过程无需制备危险中间体，也无需重金属参与，反应条件温和、操作简便。为进一步提高操作便捷性，团队还开发了一锅法脱氨交叉偶联策略。只需在脱氨反应中间体中直接加入相应的偶联试剂，即可在同一反应体系中完成多种交叉偶联反应。
这项成果其实早在100多年前就有可能被发现。张夏衡坦言。早在1893年，N-硝基胺就已经被科学家提及，但并未引起进一步的研究。
新工艺适配多元药用原料
这项研究可能将对当前医药行业的药物合成路径产生重大影响。在本次研究中，团队选取了多家制药企业常用的含氮类中间体，开展了合成实验，对其中的氨基进行了转化。实验结果表明，这种新方法几乎可以应用于各种药用杂芳胺以及具有不同电性和结构的苯胺衍生物，且不受氨基位置的限制。
同时，该团队已与多家制药企业进行对接，计划将新技术应用于药物中间体的合成。药物中间体是药品从“基础化工原料”到“最终成品药”的关键中间产物。根据《2025年中国定制药物中间体市场占有率及行业竞争格局分析报告》，许多现代创新药物，尤其是靶向抗癌药、抗病毒药和生物制剂的小分子前体，往往依赖于含有多个立体异构中心的中间体，这在合成过程中对选择性控制提出了极高的要求。据合作企业估算，新技术有望将某些药物中间体的生产成本降低40%—50%，并推动其向规模化和绿色生产方向发展。 这一技术突破不仅有助于提升药物研发的效率，也显示出我国在精细化工领域的创新能力正在不断增强。随着环保和可持续发展理念的深入，绿色生产工艺将成为行业发展的主流趋势。此次新技术的应用，或将为相关药物的低成本、高质量生产提供新的路径，进一步增强我国在医药产业链中的竞争力。
通过采用这一新策略，团队成功完成了目标药物中间体的公斤级连续合成，标志着相关技术已通过中试验证。张夏衡表示：“普通药厂的工人只需查看我们的配方即可进行操作。”
张夏衡指出，目前团队仅完成了基础的理论研究和实验室阶段的验证。该策略的实际应用前景以及大规模反应的安全性评估，仍需更多工业界专家深入研究与推广，其长期积累与验证所需的时间跨度可能需要数年，甚至几十年。
